Карцинома Меркеля

Клиническая картина (КР)

Клиническая картина неспецифична, заподозрить карциному Меркеля до морфологической верификации очень трудно. Типичный пациент отмечает появление безболезненного единичного однородного образования розового или красно-фиолетового цвета, иногда цвета кожи, которое быстро растёт. Образования чаще расположены на коже, подвергающейся инсоляции. Иногда бывают изъязвление и мультифокальное распространение. Редко описана локализация на слизистых.

КР выделяет главный клинический признак: быстрый рост безболезненного новообразования на коже без характерных дерматоскопических признаков, позволяющих отнести его к доброкачественным опухолям или другим злокачественным опухолям кожи. Такое образование обязательно подлежит биопсии.

Диагностика и стадирование

• Анамнез и осмотр. Тщательный сбор жалоб и факторов риска (B, 3). Осмотр онколога включает все кожные покровы и периферические лимфоузлы, чтобы определить клиническую стадию и найти другие опухоли кожи (C, 4).
• Биопсия. Эксцизионная биопсия подозрительного образования, поскольку клинически и дерматоскопически опухоль не отличить от других (C, 5). Разрез ориентируют по ходу лимфатических сосудов в сторону ближайшего коллектора (C, 5). После подтверждения диагноза рубец иссекают с отступом до 2 см в сроки 4-8 недель (B, 2).
• Иммуногистохимия. Цитокератин 20 и тиреоидный фактор транскрипции 1 в качестве «золотого стандарта» (A, 2), для дифференциальной диагностики с мелкоклеточным раком лёгкого (B, 3). Дополнительно маркеры нейроэндокринной дифференцировки, например хромогранин (C, 4).
• Заключение патолога содержит гистологическое строение, глубину инвазии (по Бреслоу или Кларку), сосудистую и периневральную инвазию, митотический индекс, состояние краёв.
• Лабораторные тесты до морфологической верификации не нужны, если их не требует состояние пациента для безопасной биопсии (C, 5). После подтверждения объём зависит от стадии.
• Биопсия сторожевого узла всем пациентам с локальной формой при отсутствии клинических данных о поражении узлов (B, 2, при стадиях 0-I A, 2). Исследование с цитокератином 20 (C, 4). В зоне головы и шеи есть риск ложноотрицательного результата. Ложноотрицательные результаты ожидаются примерно в 17% случаев (обзор 2022 года), а при отрицательном результате пятилетняя выживаемость 97%.
• Визуализация. КТ груди, живота и малого таза (B, 2) или ПЭТ-КТ с фтордезоксиглюкозой в режиме «всё тело» как альтернатива (A, 1). МРТ головного мозга при жалобах со стороны центральной нервной системы (C, 4), остеосцинтиграфия при подозрении на метастазы в кости (B, 2). Для стадий 0-II нужно УЗИ регионарных узлов и первичной опухоли, при стадиях III-IV дополнительно лучевая диагностика в полном объёме.
• План лечения составляют после получения данных о распространённости процесса, на консилиуме с хирургом, онкологом и радиотерапевтом (C, 5).

Стадирование TNM 8-го пересмотра (AJCC/UICC, КР)

В новой системе стадии указывают с пометкой «клиническая» или «морфологическая». Пациентов с метастазами в узлах без выявленного первичного очага стадируют отдельно как IIIA.

С чем дифференцируют

Список по DermNet. Диагноз ставит гистология с иммуногистохимией.

• Базальноклеточный рак
• Плоскоклеточный рак
• Амеланотическая меланома
• Ангиосаркома
• Пиогенная гранулёма
• Эпидермальная киста
• B- и T-клеточные лимфомы кожи (грибовидный микоз)
• Кожные метастазы

Лечение

Локальные стадии I-II (КР)

• Хирургия - основной метод радикального лечения стадий 0-II (A, 2), операцию выполняют в течение 15 дней от морфологической верификации.
• Широкое иссечение опухоли или рубца после биопсии с отступом 1-2 см от видимого края и биопсией сторожевого узла (B, 2 для иссечения и биопсии, B, 3 для величины отступа).
• Лучевая терапия после операции при стадии II на область удалённой опухоли (A, 2). Суммарная доза: 50-56 Гр при чистых краях, 56-60 Гр при микроскопическом росте в краях, 60-66 Гр при макроскопически изменённых краях или нерезектабельной опухоли.
• Адъювантная лекарственная терапия (химиотерапия, иммунотерапия) при стадиях 0-II не рекомендуется, польза не показана (B, 3).

Резектабельная стадия III (КР)

• Иссечение первичной опухоли с отступом и полная регионарная лимфаденэктомия при клинически определяемых узлах или после положительной биопсии сторожевого узла (C, 4). Предпочтительно максимально полное удаление подкожной клетчатки анатомической зоны (B, 3). Увеличение выживаемости от лимфаденэктомии в ретроспективных исследованиях не показано.
• Адъювантная лучевая терапия для местного и регионарного контроля (B, 3), начало в течение 8 недель после операции. Дозы по клиническим сценариям: узлы не удалялись и клинически чистые 46-50 Гр, определяемые метастазы 60-66 Гр. После биопсии сторожевого узла без лимфаденэктомии: при отрицательном результате в подмышечной и паховой областях лучевая терапия не показана, при отрицательном результате в области головы и шеи 46-50 Гр, при микрометастазах 50 Гр в подмышечной и паховой областях и 50-56 Гр в голове и шее. После лимфаденэктомии 50-54 Гр в подмышечной и паховой областях (при множественных метастазах или выходе за капсулу) и 50-60 Гр в области головы и шеи.

Метастатическая и нерезектабельная форма (КР)

• Оценка по шкале ECOG, сопутствующих болезней и ожидаемой продолжительности жизни (B, 3). Системная терапия в течение 15 дней от выявления метастазов (C, 4).
• Иммунотерапия анти-PD-1 и анти-PD-L1 в 1-й и последующих линиях (C, 4): пембролизумаб 2 мг/кг каждые 3 недели, ниволумаб 240 мг каждые 2 недели, авелумаб 10 мг/кг каждые 2 недели.
• Химиотерапия в 1-й линии: этопозид 100-120 мг/м2 в дни 1-3 с цисплатином 60-80 мг/м2 в день 1 (EP) или с карбоплатином AUC 5-6 в день 1 (EC), цикл 22 дня (C, 5). Вторая линия и схемы резерва: CAV, топотекан, этопозид (C, 5).

Что показывают обзоры 2022 и 2023 годов

• Иссечение. Микроскопически положительные края связаны с более высоким риском местного рецидива (18% против 8%). Отступ от 1 см и больше ассоциирован с меньшим числом местных рецидивов. При адъювантной лучевой терапии на ложе опухоли местный контроль хороший даже при положительных краях, поэтому в отдельных случаях, когда ткани нужно сохранить, допускают меньшие отступы. Микрографическая хирургия по Мосу не уступает широкому иссечению по частоте локорегионарных рецидивов, преимущества в общей выживаемости не показано.
• Если биопсию сторожевого узла выполнить нельзя. Европейский дерматологический форум предлагает наблюдение каждые 4 месяца с осмотром и УЗИ узлов, NCCN предлагает адъювантную лучевую терапию на зону оттока.
• Химиотерапия даёт ответ до 75%, но он короткий: медиана выживаемости без прогрессирования 3-8 месяцев, а длительность частичного ответа в 1-й линии около 3 месяцев.
• Авелумаб (анти-PD-L1) в JAVELIN Merkel 200: часть A (88 пациентов после химиотерапии) ответ 33%, из них 10 полных, частота ответов выше при PD-L1 5% и больше (52,6% против 23,6%). Часть B в 1-й линии: 116 пациентов, ответ 40%, ответы 6 месяцев и дольше у 30% (обзор 2022 года). В промежуточном анализе первых 29 пациентов ответ 62%.
• Пембролизумаб в KEYNOTE-017 (50 пациентов, 1-я линия): ответ 56%, полный 24%, 24-месячная общая выживаемость 68,7%. Ответ у пациентов с положительным полиомавирусом 62%, с отрицательным 44%.
• Ниволумаб в CheckMate 358: ответ 71% при отсутствии предшествующей терапии и 63% после неё, 75% ответов в течение 2 месяцев.
• Неоадъювантный ниволумаб в CheckMate 358 (39 пациентов со стадиями IIA-IV, резектабельные): полный патоморфологический ответ у 17 из 36 прооперированных, рецидивов среди таких пациентов за время наблюдения не было.

Наблюдение (КР)

Единого мнения о частоте наблюдения нет. Цели: раннее выявление рецидива и отдалённых метастазов, а также психологическая поддержка. Схема КР: первые 3 года не реже 1 раза в 3 месяца, затем 2 года каждые 6 месяцев, затем ежегодно (C, 5). При высоком риске рецидива интервалы сокращают.

Спорные вопросы и ограничения

Источники

1. Клинические рекомендации «Карцинома Меркеля» (C44). 2019. Ассоциация онкологов России, Ассоциация специалистов по проблемам меланомы, Российское общество клинической онкологии, Минздрав России. pravo.ppt.ru/klinicheskie-rekomendatsii/231033.
2. Merkel cell carcinoma - update on diagnosis, management and future perspectives. Cancers (Basel). 2022. PMC9817518. CC BY.
3. Siqueira SOM, Campos-do-Carmo G, dos Santos ALS, Martins C, de Melo AC. Merkel cell carcinoma: epidemiology, clinical features, diagnosis and treatment of a rare disease. An Bras Dermatol. 2023;98(3):277-286. PMC10173065. CC BY.
4. DermNet. Merkel cell carcinoma. dermnetnz.org/topics/merkel-cell-carcinoma. Фотографии.