Порокератоз
Гетерогенная группа кератинизирующих дерматозов. Общий морфологический признак - кониоидная ламелла: колонка паракератотических клеток над участком инвагинации эпидермиса, которая клинически выглядит как кератотический ободок.
Коротко
- Наиболее частый вариант - диссеминированный поверхностный актинический порокератоз (ДСАП): мелкие кольцевидные очаги на открытых солнцу участках.
- Патогенез связан с дефектом мевалонат-изопреноидного пути. Описаны мутации в генах MVK, MVD, PMVK и FDPS.
- Дерматоскопия показывает непрерывный кератотический ободок, гистология подтверждает диагноз находкой кониоидной ламеллы.
- Лечение опирается на серии случаев и небольшие исследования. Единого консенсуса нет.
Варианты
В обзоре описаны следующие клинические варианты. Часть форм может быть подтипами основных вариантов или самостоятельными нозологиями.
| Вариант | Ключевые признаки |
|---|---|
| ДСАП | Мелкие (обычно меньше 1 см) кольцевидные розовые или коричневые атрофичные или кератотические макулы и папулы на открытых солнцу участках, преимущественно на разгибательных поверхностях рук и ног. Лицо вовлечено примерно в 15% случаев. Дебют при спорадической форме приходится на третью-пятую декады, при семейной раньше. Чаще болеют женщины. |
| Диссеминированный поверхностный (ДСП) | Мелкие эритематозные или пигментированные кератотические папулы на конечностях, туловище, акральных зонах и гениталиях. Фотоиндуцированность не считается триггером. Примерно треть пациентов отмечает зуд. Средний возраст начала - четвёртая-пятая декады. |
| Болезнь Мибелли | Редкий хронический дерматоз: одиночная центробежно растущая бляшка или множественные папулы и макулы с центральной атрофией и приподнятым кератотическим краем, диаметром до 20 см. Чаще на конечностях, возможны ладони, подошвы, лицо, волосистая часть головы, слизистые и гениталии. Описано поражение ногтевой пластины. |
| Прочие | Ладонно-подошвенный диссеминированный и пунктатный, линейный, веррукозный (включая генитоглютеальный), фолликулярный порокератоз, порокератома. |
Клиническая картина
Дерматоскопия
При ДСАП (исследование 2021 года, 77 пациентов из 11 стран) ключевой признак - кератотический ободок, соответствующий кониоидной ламелле. Типичны точечные и гломерулярные сосуды, особенно на нижних конечностях. Описаны также нецентральные чешуйки, серо-коричневые точки, поляризационно-зависимые блестящие белые структуры и линейно-серпигинозные сосуды.
Полиморфные сосуды и блестящие белые структуры могут вызывать подозрение на злокачественный процесс, поэтому иногда требуется биопсия. Пигментированный вариант ДСАП в ретроспективном исследовании из Новой Зеландии составил 25,8%.
Для выявления ободка применяют «ink test»: очаг окрашивают маркером или генциановым фиолетовым и удаляют излишек пигмента.
При конфокальной микроскопии видны паракератотические колонки по периферии очага, очаговая атипия кератиноцитов и отсутствие физиологического «сотового» рисунка в центре. Метод используют для дифференциации с псориазом и актиническим кератозом.
Гистология и дифференциальный диагноз
Основной признак - кониоидная ламелла, которая соответствует кератотическому ободку. Типичны истончение или отсутствие зернистого слоя, вакуолизация базальных и шиповатых кератиноцитов, очаговый дискератоз, диффузная атрофия эпидермиса и спонгиоз. Иногда видны атипия под ламеллой и лентовидный лимфоцитарный инфильтрат, при пигментированной форме меланофаги в верхней дерме. ДСП и ДСАП гистологически не различаются без клинического контекста.
Кониоидная ламелла встречается и при других состояниях, например при кератотических поражениях вроде лихеноидного кератоза и ВИЧ-ассоциированной верруциформной эпидермодисплазии, поэтому сама по себе она не исключает другие диагнозы.
С чем путают
- ДСАП: актинический кератоз, псориаз, номулярный дерматит, красный плоский лишай, кольцевидная гранулёма, микоз гладкой кожи, ксероз.
- ДСП: экзема и узловатая почесуха. В пользу порокератоза говорит кератотический ободок.
Генетика и факторы риска
- ДСАП наследуется аутосомно-доминантно с пониженной пенетрантностью (22%). Многие случаи обусловлены постзиготическими мутациями. Описаны локусы DSAP1 (MVK), DSAP2, DSAP3, DSAP4 и кандидатный ген SLC17A9 (DSAP8).
- В мевалонатном пути участвуют MVK, PMVK, MVD и FDPS. Среди 130 пациентов с ДСАП мутации MVD нашли у 56, MVK у 26. Хотя бы одна мутация пути выявлена у 98% (60 из 61) семейных и 73% (53 из 73) спорадических случаев.
- Дефицит MVK (аутосомно-рецессивный) проявляется ДСАП, гипер-IgD-синдромом и мевалоновой ацидурией.
- ДСП наследуется аутосомно-доминантно с вариабельной пенетрантностью, описаны локусы DSP1 (18p11.3) и DSP2 (12q21.2-24.21).
- Провоцирующие факторы: ультрафиолетовое излучение при ДСАП, иммуносупрессия (реципиенты органов, онкологические и ВИЧ-позитивные пациенты, системные глюкокортикоиды, биологическая терапия). Связь с сахарным диабетом, гепатитами и острым панкреатитом авторы обзора считают спекулятивной.
Лечение
Рандомизированных исследований при порокератозе мало. Большинство данных получено в отдельных случаях и небольших сериях, единого консенсуса нет. Таблица отражает данные обзора 2023 года, в основном по ДСАП.
| Метод | Что показано | Качество данных |
|---|---|---|
| Топические статины | Однослепое исследование, 31 пациент с ДСАП: ловастатин 2% с холестерином 2% (17 человек) и ловастатин 2% без холестерина (14 человек). Индекс DSAP-GASI к 12-й неделе снизился на 50,0% и на 51,4%, различий между группами нет, то есть холестерин ничего не добавил. Отдельно описан симвастатин 2% с холестерином 2% в исследовании на 8 пациентах с контролем по половине тела. | Небольшие исследования |
| Криотерапия | 10 случаев ДСАП: в одном эффект минимальный, в семи отличный (на 80-100% меньше очагов к 4-й неделе и 100% к 8-й). В серии из трёх пациентов превзошла фотодинамическую терапию, в серии из четырёх превзошла имихимод. | Серии случаев |
| Диклофенак 3% гель | Серия из 25 пациентов: из восьми пролеченных клинический ответ получили двое. Второе многоцентровое проспективное исследование (17 пациентов, 3-6 месяцев): в целевой зоне очагов стало меньше у 53,8% пациентов через 3 месяца и у 30% через 4 месяца. | Небольшие исследования |
| Фотодинамическая терапия с метиламинолевулинатом | В серии из 13 пациентов с ДСАП число очагов уменьшилось более чем на 75% у 19%. В другой серии эффективность 33,3% с неблагоприятным профилем безопасности: нарушения пигментации, воспаление, эритема, дискомфорт. | Серии случаев |
| Лучевая терапия | Поверхностные Grenz-лучи: полная очистка у 7 из 8 пациентов с ДСАП, преходящие реакции прошли за 4 недели. Не менее 50% эффекта у 17 пациентов. Риски отдалённых последствий: нарушения пигментации, алопеция, атрофия, телеангиэктазии, фиброз, вторичные опухоли кожи. | Серии случаев |
| Лазеры | По систематическому обзору полные ремиссии получены рубиновым лазером с модуляцией добротности и александритовым или фракционным CO₂-лазером (по два случая). Частичный ответ: Nd:YAP, тулиевый 1927 нм, эрбиевый 1550 нм. | Систематический обзор, случаи |
| Ретиноиды | Топический тазаротен 0,1% гель: полная ремиссия за 4 недели у четырёх пациентов и неэффективность у одного. Топический третиноин 0,1%: умеренный эффект в одном случае и отсутствие эффекта в другом. Системные ретиноиды при ДСАП описаны единичными сообщениями, данных об эффективности и безопасности недостаточно. | Единичные случаи |
| Аналоги витамина D, имихимод 5%, пилинг, фторурацил | Топические аналоги витамина D (кальципотриол 0,005%, такальцитол): отдельные случаи, результаты многообещающие, рандомизированных исследований нет. Имихимод: в серии из четырёх пациентов число очагов не изменилось, эффект ниже, чем у криотерапии. Пилинг 50% гликолевой и 25% салициловой кислотой: удовлетворительный результат и хорошая переносимость в серии из пяти пациентов без иммуносупрессии. Фторурацил 5%: единичные случаи с разным исходом. | Единичные случаи |
При ДСП в менее распространённых случаях упоминаются криодеструкция и лазерное лечение. Пероральный этретинат был неэффективен у трёх пациентов с ДСП и трёх с эруптивным диссеминированным порокератозом (EDP). В другом случае ДСП ответил на этретинат 20 мг в сутки в сочетании с топическими глюкокортикостероидами.
Спорные вопросы и ограничения
Что остаётся неясным
- Для всех методов лечения нет крупных рандомизированных исследований. Самые полные данные у топических статинов, и это однослепое исследование на 31 пациенте, в котором группа без холестерина показала тот же результат.
- Данные о ретиноидах, фотодинамической терапии и лазерах противоречивы и получены на небольших выборках.
- Авторы обзора считают паранеопластический характер ДСП сомнительным: порокератозы, вероятно, недооценены.
- Большинство цифр по лечению относится к ДСАП. Для болезни Мибелли, линейного и веррукозного вариантов данных меньше.
Источники
- Pietkiewicz P, Korecka K, Salwowska N, et al. Porokeratoses - a comprehensive review on the genetics and metabolomics, imaging methods and management of common clinical variants. Metabolites. 2023;13(12):1176. doi:10.3390/metabo13121176, PMC10744643. Открытый доступ, CC BY 4.0.
